Pomysł Festiwalu Nauki narodził się w roku 2000, w trakcie jubileuszu 600-lecia Odnowienia Akademii Krakowskiej na Uniwersytecie Jagiellońskim. Intencją organizatorów było prezentowanie, w atrakcyjnej formie, działalności dydaktycznej i naukowej krakowskich uczelni. W przygotowywanie prezentacji, warsztatów i wykładów włączali się zarówno pracownicy naukowi, jak i studenci. Oferta festiwalowa skierowana była do bardzo szerokiego grona odbiorców: zarówno do dzieci i młodzieży szkolnej, jak i do mieszkańców Krakowa i turystów.
Przez lata festiwal stawał się coraz bardziej rozpoznawalnym i prestiżowym popularnonaukowym wydarzeniem organizowanym w Krakowie, a Rynek Główny i siedziby organizatorów odwiedzała coraz większa liczba gości.
Nowa nazwa wydarzenia – Festiwal Nauki i Sztuki w Krakowie – pojawiła się w roku 2017.
W latach 2000-2004 głównym organizatorem festiwalu był Uniwersytet Jagielloński, za przygotowanie trzech kolejnych (2005-2007) odpowiadała Akademia Górniczo-Hutnicza im. Stanisława Staszica w Krakowie, w latach 2008-2010 Politechnika Krakowska im. Tadeusza Kościuszki, a następnie Uniwersytet Rolniczy im. Hugona Kołłątaja w Krakowie (2011-2014), Uniwersytet Pedagogiczny w Krakowie (2015-2017), Akademia Krakowska im. Andrzeja Frycza-Modrzewskiego (2018) i Uniwersytet Ekonomiczny w Krakowie (2019).
W 2020 roku ruszyły przygotowania do kolejnej edycji, które zatrzymał wybuch pandemii koronawirusa.
Po pięciu latach przerwy Festiwal Nauki i Sztuki wraca do Krakowa.
W tym roku zadanie koordynowania przygotowań powierzono Uniwersytetowi Jagiellońskiemu – Collegium Medicum.
